Лечение карциноида (аргентаффиномы, хромаффиномы, карциноидной опухоли, опухоли АПУД-системы) в Израиле

Notice: Trying to access array offset on value of type bool in /home/m/menemtpu/pocki.top/public_html/wp-content/themes/root/inc/admin-ad.php on line 49 Notice: Trying to access array offset on value of type bool in /home/m/menemtpu/pocki.top/public_html/wp-content/themes/root/inc/admin-ad.php on line 283 Notice: Trying to access array offset on value of type bool in /home/m/menemtpu/pocki.top/public_html/wp-content/themes/root/inc/admin-ad.php on line 328

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (гисо). от теории к практике. лекция для врачей

Лекция для врачей «Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО). От теории к практике». Лекцию для врачей проводит врач-хирург, УЗИ-диагност А. С. Гаевская.

Гастроинтестинальная стромальная опухоль – злокачественная мезенхимальная опухоль, исходящая, предположительно, из клеток Кахала.

ГИСО являются редкими опухолями. Средний показатель заболеваемости в мире составляет 1.0 — 1,5 случая на 100 тысяч человек в год.

Эти опухоли встречаются в любом отделе желудочно-кишечного тракта, наиболее частая локализация в желудке (60-70%), в тонком кишечнике (25-35%).

Клинический пример ГИСО желудка.

Женщина 60 лет. При диспансерном УЗИ ОБП случайно обнаружена небольшая опухоль желудка.

Сканограмма антрального отдела желудка и опухоли (продольный срез).

Сканограмма антрального отдела желудка и опухоли (продольный срез)

Сканограмма антрального отдела желудка с опухолью (поперечный срез)

ГИСО сканограмма антрального отдела желудка с опухолью (поперечный срез)

В режиме ЦДК опухоль имеет активный кровоток

В режиме ЦДК опухоль имеет активный кровоток

Пациентка была прооперирована. Диагноз верифицирован.

Метастазы не обнаружены.

Клинический случай ГИСО тонкого кишечника(мужчина 80 лет)

Мужчина 80 лет. Жалобы на боли и появление опухоли в правой подвздошной области. При УЗИ выявлена крупная опухоль кишечника с зонами некроза и скудным кровотоком. Морфологическая верификация после удаления опухоли – ГИСО подвздошной кишки без метастазов.

Клинический случай ГИСО тонкого кишечника

Клинический случай ГИСО тонкого кишечника(мужчина 75 лет)

Мужчина 75 лет, запоры, при УЗИ ОБП выявлена небольшая опухоль

тощей кишки, по результатам гистологического анализа – ГИСО тощей кишки.

Клинический случай ГИСО тонкого кишечника (мужчина 75 лет)

В режиме энергетического допплера опухоль аваскулярна.

В режиме энергетического допплера опухоль аваскулярна

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) (дополнительный материал)

В последние 20 лет выделен особый тип стромальных опухолей ЖКТ, имеющих веретеноклеточное строение и своеобразное клиническое течение. Эти опухоли получили название гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО — gastrointestinal stromal tumors — GIST). Хотя ГИСО составляют всего около 1 % новообразований ЖКТ, они являются самыми частыми мезенхимальными опухолями этой локализации. Несмотря на относительно низкую заболеваемость ГИСО, вопросы их диагностики и лечения остаются актуальными в современной онкологии.

Независимо от размеров и гистологических параметров все ГИСО являются потенциально злокачественными, так как их биологическое поведение зачастую непредсказуемо. В последние годы в диагностике, лечении ГИСО произошли существенные изменения. Применение в лечении пациентов с такими распространенными формами ГИСО, как метастатические или неоперабельные, таргетного препарата иматиниб (гливек) привело к значительному улучшению прогноза.

До 80-х годов ХХ века предполагалось, что большинство веретеноклеточных опухолей ЖКТ возникают из гладкой мускулатуры, и это определяло их первичный диагноз — лейомиобластома, лейомиома, лейомиосаркома. Впоследствии их гистогенез был уточнен при использовании электронной микроскопии и иммуногистохимических методов исследования, позволивших установить сочетание гладкомышечной и невральной направленности дифференцировки опухолевых клеток. Эти клетки являются аналогами возбудимых интерстициальных клеток Кахаля (ИКК) (interstitial cells of Cajal) ЖКТ. ИКК обладают электрической активностью (рacemaker) и объединяют гладкомышечные клетки с периферической нервной системой, участвуя в регуляции перистальтики стенки ЖКТ. В 1983 г. Mazur и Clark для обозначения опухолей, клетки которых обладают свойствами интерстициальных клеток Кахаля, предложили термин «стромальная опухоль». Более полное понимание гистогенеза стромальных опухолей ЖКТ стало возможно в 1998 г. в связи с открытием сверхэкспрессии онкобелка KIT (CD117) в большинстве составляющих ГИСО клеток. Онкобелок KIT — трансмембранный рецептор тирозинкиназы, определяющий дифференцировку примитивных мезенхимальных клеток в ИКК. Его экспрессия оказалась очень специфичной для ИКК. Клеточная пролиферация, адгезия, дифференцировка и туморогенез в ГИСО в большинстве случаев связаны с активацией онкогена с-KIT. В экспериментах при внесении мутированного с-KIT в геном мыши у последней развивались ГИСО.

Молекулярными событиями, приводящими к развитию опухоли, являются активирующие опухолеродные мутации генов, экспрессирующих онкобелки KIT и PDGFRa (рецептор фактора роста тромбоцитов-α), относящиеся к группе тирозинкиназ. Большинство ГИСО несут в себе ЮТ-мутации, но около 30% имеют активационные мутации в гене, кодирующем выработку PDGFRa, что определяет двоякий механизм запуска туморогенеза в ГИСО: посредством гиперэкспрессии KIT и (или) PDGFRa. Однако в механизмах опухолевой прогрессии ГИСО участвуют и другие, пока не идентифицированные молекулярные и цитогенетические мутации.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота заболеваемости ГИСО составляет 15-20 случаев на 1 млн в год. ГИСО встречается у пациентов в достаточно широком возрастном диапазоне (возрастная медиана — 55-65 лет), однако пик заболеваемости приходится на 6-ю декаду жизни, а менее 10 % опухолей развиваются в возрасте до 40 лет. ГИСО несколько чаще преобладают у мужчин.

Наиболее частая локализация опухолей — желудок (60-70 %), далее следуют тонкая кишка (20-30 %), прямая или ободочная кишка (5 %) пищевод (<5 %). Сообщается о первичных ГИСО сальника и брыжейки кишечника. Очень редко эктопические ГИСО могут обнаруживаться и вне ЖКТ, например у мужчин в предстательной железе. Опухоль ЖКТ может доходить до малого таза и диагностироваться при гинекологическом или ректальном осмотре.

Симптомы гастроинтестинальных стромальных опухолей

Патогномоничные симптомы отсутствуют, клиническая картина определяется расположением новообразования. Возможны затруднения глотания, чувство преждевременного насыщения, вздутие или боли в животе. У 20% больных гастроинтестинальная стромальная опухоль на начальных стадиях протекает бессимптомно. Из-за неспецифичности и неяркой выраженности проявлений пациенты обращаются к врачу в среднем через 4-6 месяцев после появления первых признаков болезни. Нередко такие неоплазии становятся случайной находкой при проведении КТ, эзофагогастродуоденоскопии и других исследований. Иногда гастроинтестинальные стромальные опухоли обнаруживают во время хирургического вмешательства по поводу другого заболевания.

При прогрессировании онкологического процесса более чем у половины больных наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения, сопровождающиеся меленой или кровавой рвотой. У многих пациентов развивается постгеморрагическая анемия. Высокая вероятность кровотечений при ГИСО объясняется частым изъязвлением новообразования. У 10-30% больных гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечаются признаки кишечной непроходимости. На поздних стадиях выявляются снижение массы тела, потеря аппетита, слабость и увеличение живота, обусловленное асцитом и/или растущим новообразованием. При пальпации живота определяется опухолевидное образование. При метастазировании в печень возможно увеличение органа и желтуха той или иной степени выраженности.

Диагностика гастроинтестинальных стромальных опухолей

Диагноз выставляют с учетом клинических симптомов, данных внешнего осмотра и объективных исследований. Пациентам назначают рентгенографию органов брюшной полости, УЗИ и контрастную КТ органов брюшной полости. При низко расположенных опухолях больных направляют на МРТ. При поражении желудка осуществляют гастроскопию, при поражении толстого кишечника – колоноскопию. При подозрении на метастазирование гастроинтестинальной стромальной опухоли проводят рентгенографию грудной клетки, КТ грудной клетки, рентгенографию позвоночника, сцинтиграфию костей скелета и другие исследования.

При возможности используют ПЭТ-КТ, позволяющую точно определять распространенность гастроинтестинальной стромальной опухоли и выявлять небольшие метастазы, не обнаруживаемые при помощи других методик. Окончательный диагноз устанавливают на основании гистологического и иммунохимического исследования образца ткани, взятого при проведении эндоскопического исследования. Дифференциальную диагностику осуществляют с другими новообразованиями ЖКТ.

КЛИНИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

На момент диагностики размеры первичной опухоли могут быть диаметром от 1 до 35 см и более, что определяет достаточно широкий спектр клинических симптомов. При ГИСО могут наблюдаться местные симптомы, обусловленные особенностями локализации опухоли. К таким симптомам относятся: чувство быстрого насыщения, вздутие живота, желудочно-кишечные кровотечения или повышенная утомляемость вследствие анемии. У некоторых пациентов могут отмечаться тошнота, рвота, боли, потеря массы тела, а иногда при пальпации можно обнаружить опухоль. Могут быть и кожные проявления — сыпь, которая проходит, как только удаляют опухоль. Однако чаще течение асимптоматичное или неспецифическое.

Достаточно часто ГИСО желудка выявляется как случайная находка при эндоскопии, лапароскопии или КТ, диспансерном обследовании, хирургическом вмешательстве по поводу другого заболевания или на аутопсии. По разным данным, случайное выявление ГИСО желудка отмечается в 17,7 % случаев.

Согласно M. Miettinen и соавт. (2005), проанализировавших более 1700 случаев с ГИСО желудка, у 54,4 % больных были выявлены симптомы желудочно-кишечного кровотечения, постгеморрагическая анемия или мелена, что определялось глубоким изъязвлением опухоли. Реже (16,8 %) отмечались боли в верхнем этаже брюшной полости, тогда как симптомы острого живота выявлялись лишь в 1,7 % случаев. Средняя продолжительность симптоматики до установления диагноза составляла 4-6 мес.

Для ГИСО ЖКТ характерна триада Carney (1977) в виде сочетания экстраадренальной параганглиомы, хондром легких и самой ГИСО.

Опухоль в основном поражает подслизистую оболочку, распространяясь в стенку ЖКТ. Возможно изъязвление слизистой оболочки. Крупные опухоли обычно выбухают в просвет или в сторону серозной оболочки (рис. 20.1). Ткань опухоли в основном рыхлая, мягкая, редко — саркоматозного вида, на разрезе светло-коричневого, серого или розоватого цвета. Границы мелких опухолей отчетливые. Опухоли крупных размеров зачастую обладают инфильтрирующим ростом. В преобладающем большинстве крупных опухолей наблюдаются центральный некроз и кистозные полости с кровоизлияниями.

Такие опухоли ошибочно могут быть приняты за кисту поджелудочной железы и забрюшиннуюкисту.

Большинство ГИСО имеют достаточно характерную гистологическую картину. Поражения состоят из веретенообразных и эпителиоидных клеток, в связи с чем выделяются веретеноклеточный и эпителиоидный типы (рис. 20.2 и 20.3). Веретенообразную форму клеток имеютоколо 70 % ГИСО, эпителиоидную морфологию — 20 %. В остальных случаях опухоль представлена смесью из веретенообразных и эпителиоидных клеток.

В большинстве опухолей преобладают веретенообразные клетки, образующие завитки или короткие пучки. Ядра клеток овальные, мономорфные, часто имеют везикулярный хроматин. Цитоплазма относительно бледная, с неясными контурами. Напротив, эпителиоподобные опухолевые клетки — полигонально-округлые, диаметром 15-25 мкм, с более отчетливыми клеточными границами и светлой слабоэозинофильной или оптически пустой светлой цитоплазмой. Ядра без атипии, светлые, овально-округлой формы, иногда располагаются эксцентрично. Клетки опухоли разделены на дольки.

Рис. 20.1. Гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка

Рис. 20.1. Гастроинтестинальная стромальная опухоль желудка

Рис. 20.2. Веретеноклеточный Рис. 20.3. Интенсивная экспресковый тип. Микропрепаратсия антигена c-kit (CD 117).

Иммуногистохимический микропрепарат тонкими прослойками соединительной ткани, придающими им гнездную архитектуру. Данный тип опухолей ранее называли лейомиобластомой.

В большинстве ГИСО наблюдается незначительный ядерный полиморфизм и очень редко определяются явно атипичные клетки. В последнем случае необходим дифференциальный диагноз с лейомиосаркомой.

В ГИСО могут встречаться ослизнение, параганглио- и карциноидоподобные структуры. В небольшом количестве опухолей могут выявляться отчетливые ядерные палисады, встречающиеся в опухолях оболочек периферических нервов. Однако указанные морфологические особенности не имеют какого-либо прогностического значения. К проявлениям патоморфоза опухоли после лечения иманитибом (гливеком) относятся: очаги некроза, кровоизлияния и миксоидная дегенерация. По материалу небольшого фрагмента ткани затруднительно установить правильный диагноз, поскольку опухоль может иметь различную гистологическую структуру, а картина — изменяться на фоне терапии.

Учитывая достаточно широкий спектр морфологических характеристик, ГИСО следует дифференцировать с мезенхимальными, нейроэндокринными, нейрогенными опухолями брюшной полости: истинными лейомиосаркомами и лейомиомами, гломусной опухолью, шванномами (опухоли оболочек периферических нервов), злокачественной меланомой, фиброматозом. От лейомиомы ГИСО отличаются большей клеточностью. Гломусная опухоль ЖКТ обладает позитивностью к виментину и негативна к гладкомышечным маркерам, для шванномы характерны ослизнение, тонкие, веретенообразные клетки (так называемое тонкое веретено).

Иммуногистохимическая диагностика

Более 95 % ГИСО экспрессируют KIT, что позволяет на сегодняшний день рассматривать его как универсальный маркер данного типа опухоли. Для точного диагноза и принятия терапевтического решения необходимо иммуногистохимическое исследование для выявления экспрессии онкобелка KIT (CD117). Окраска на CD117 при ГИСО может быть очаговой и (или) диффузной. В большинстве случаев определяется четкое окрашивание клеточной мембраны и (или) цитоплазмы. Окрашенные структуры в клетке могут иметь точечно-глыбчатую структуру (dot-like). Характер окраски на CD117 может варьировать в самой опухоли, а также изменяться после терапии.

Следует отметить, что кроме ИКК в норме в ЖКТ CD117/KIT всегда экспрессируют тучные клетки, что может служить положительным контролем при иммуногистохимическом исследовании. Кроме ГИСО, СD117 могут экспрессировать тучно-клеточные лейкозы, глиобластомы, мелкоклеточный рак легких. Примечательно, что меланомы глаза, также экспрессируя СD117, метастазируют в печень, минуя легкие, и также лечатся гливеком.

Для диагностики ГИСО применяются и другие иммуногистохимические маркеры, которые, однако, по специфичности уступают CD117. Дополнительные маркеры включают: CD34 — антиген гемопоэтических клеток-предшественников и эндотелия сосудов (чувствительность 60-80 %), гладкомышечный актин (чувствительность — 35 %), S-100 (чувствительность — 10 %) и десмин (чувствительность — 5 %). Для стандартной диагностики ГИСО общепринятым является применение KIT (CD117), CD34 и десмина; последний маркер используется для дифференциальной диагностики c лейомиосаркомами. Следует отметить, что ГИСО желудка всегда экспрессируют CD34, в тонкой кишке этот антиген, как правило, не экспрессируется. При эпителиоидно-клеточном варианте CD117 окрашивается слабо.

Некоторые опухоли, не относящиеся к ГИСО, при технологических дефектах в процессе иммуногистохимической обработки антигена, бывают ложноположительными к CD117. С другой стороны, позитивность к KIT может наблюдаться в метастатической меланоме и сосудистых опухолях. Поэтому всегда при интерпретации иммуногистохимических результатов следует учитывать клиническую картину и морфологические данные.

В 4-5 % случаях опухоли, имеющие клинические и морфологические признаки ГИСО, не дают положительной окраски при реакции с антителами к CD117. Эти опухоли, не экспрессирующие в достаточном для выявления количестве KIT, несут в себе активационные мутации PDGFRa. Поэтому, если все основные характеристики опухоли соответствуют ГИСО, в некоторых случаях диагноз может быть установлен и при негативной реакции на KIT. При наличии опухоли с типичными морфологическими признаками ГИСО, но KIT-отрицательной для подтверждения диагноза в ряде случаев может потребоваться молекулярно-биологическое исследование для определения KIT PDGFRa-мутаций.

Ошибки при диагностике GIST составляют около 6 %. ГИСО ошибочно может диагностироваться как меланома, светлоклеточная саркома, лейомиосаркома, рак, крупноклеточная лимфома, карциноидная и гломическая опухоли, интрадоминальный (тонкокишечный) десмоид, саркома без определенного гистогенеза.

ПРОГНОЗ

Термин «доброкачественная опухоль» при ГИСО неприменим, так как все опухоли независимо от размеров и локализации считаются потенциально злокачественными. Применить универсальные морфологические критерии злокачественности как признаки тканевой, клеточной и ядерной атипии, присущие для злокачественных опухолей другого гистогенеза, при ГИСО не представляется возможным. Безусловно, опухоли при наличии диагностированных метастазов, независимо от гистологическй картины, являются злокачественными и всегда имеют плохой прогноз.

Метастазируют ГИСО в основном гематогенно, и очень редко — лимфогенно. Метастазы наблюдаются главным образом в печени, редко — в лимфатических узлах и почти никогда не выявляются в легких. У некоторых пациентов с распространенной стадией обнаруживают обширные брюшинные отсевы в виде множественных мелких узелков диаметром до 0,5 см с характерной полостью в центре с геморрагическим содержимым.

Более чем у 30 % пациентов к моменту диагностики имеются признаки распространенности в виде интраабдоминальных метастазов и (или) метастазов в печень и опухолевой инфильтрации окружающих органов. В настоящее время критерии клинического стадирования ГИСО еще не разработаны. На практике целесообразно выделение локализованной формы — при отсутствии метастазов и распространенной — при наличии метастазов в печени и диссеминации брюшины.

После проведения проспективных молекулярных исследований с включением в исследуемые группы желудочных и нежелудочных ГИСО, а также анализа результатов лечения первичных и рецидивных опухолей были выделены статистически значимые критерии прогноза течения заболевания. Вероятность метастазирования повышается по мере увеличения размеров опухоли и митотической активности, определяемой при светооптической микроскопии

с окраской гематоксилином и эозином. Дополнительное прогностическое значение имеет определение индекса пролиферативной активности, выявляемого с помощью антител Ki-67. Решающим критерием злокачественности является более 5 митозов в 50 полях зрения в большом поле зрения микроскопа (х400), что коррелирует с внутрибрюшным распространением опухоли и (или) метастазами в печени. Эта корреляция усиливается при увеличении размеров опухоли. Критическими следует считать размеры опухоли >10 см. К сожалению, даже митотические неактивные и относительно мелкие опухоли могут рецидивировать и метастазировать.

К дополнительным гистологическим признакам, которые ассоциируются с агрессивным поведением, относятся инвазия слизистой оболочки, высокая клеточность в опухоли, выраженная атипия клеток и ядер, очаги некрозов и эпителиоидная морфология.

На основании ретроспективного анализа 1765 случаев (Miettinen M. et al., 2005) с учетом размеров опухоли и митотического индекса (табл. 20.1) для определения риска рецидива ГИСО были выделены 4 группы новообразований: очень низкого, низкого, среднего и высокого риска рецидива или степени агрессивности. Опухоли больших размеров с высоким митотическим индексом ассоциируются с максимальным риском, хотя опухоли диаметром >10 см с любым митотическим индексом или опухоли с 10 митозами и более в 50 полях зрения при большом увеличении вне зависимости от размера относят к группе высокого риска.

Таблица 20.1. Прогноз желудочных ГИСО

Риск прогрессирования

Размер опухоли, см

Число митозов на 50 полей зрения,х400

Очень низкий

<2

<5

Низкий

2-5 <5

<5 6-10

Средний

5-10 >5

<5 >5

Высокий

>10 Любой

Любой >10

Первичная локализация опухоли, пол пациента, гистологический вариант, интенсивность экспрессии CD117 не влияют на уровень общей выживаемости. Значение анатомической локализации продолжает обсуждаться, но считается, что тонкокишечные ГИСО характеризуются более агрессивным поведением, чем желудочные опухоли.

ДИАГНОСТИКА

Диагностика первичной ГИСО желудка зависит от ее размеров и клинической симптоматики. Стандартным методом для диагностики отдаленных метастазов и определения резектабельности опухолей больших размеров и мониторинга при лечении является КТ органов брюшной полости. КТ с контрастированием позволяет охарактеризовать распространенность и наличие метастазов. Для получения качественного контрастного изображения применяют пероральные или внутривенные контрастные препараты.

На КТ ГИСО выглядит как плотное образование, с повышенной контрастностью, хотя крупные опухоли при наличии некрозов, кровоизлияний или участков распада могут иметь менее гомогенную структуру. ГИСО — хорошо васкуляризированная опухоль с четкими границами, часто — с экзофитным ростом в пределах подслизистого слоя, что может приводить к смещению других органов. Однако ГИСО, несмотря на большие размеры, редко приводят к обструкции ЖКТ.

При диагностике ГИСО обязательно проводят эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ, часто — в сочетании с эндоскопическим УЗИ. При больших опухолях с изъязвлением слизистой оболочки желудка выполняют гастробиопсию, позволяющую получить достаточное количество материала для морфологического исследования. При подслизистых образованиях оптимальным является эндоскопическое УЗИ (УЗ-эндоскопия), позволяющее определить точные размеры опухоли и идентифицировать слои ЖКТ, обнаружить кистозные полости, а также установить вовлеченность окружающих структур или лимфатических узлов.

Эхоэндоскопически ГИСО обычно определяется как гипоэхогенные массы, которые возникают в мышечном слое или мышечной пластинке слизистой оболочки. Критериями агрессивного течения ГИСО, по данным эндоскопического УЗИ, являются:

• размеры опухоли >4 см;

• нечеткие внешние контуры опухоли;

• эхогенные включения;

• кистозные полости в опухоли.

Под контролем эндоскопического УЗИ выполняется тонкоигольная биопсия, рассматриваемая как ведущий метод в уточнении диагноза перед хирургической резекцией; она позволяет получить диагностический материал более чем в 75 % случаев.

Ткань ГИСО очень нежная и легко кровоточит при травматизации. Поэтому при подозрении на «стромальную опухоль», если возможно полное ее удаление по данным первичного обследования, проводить биопсию до операции не рекомендуется вследствие высокого риска диссеминации клеток. Исключение — эндоскопическая биопсия, которая не сопряжена с риском интраабдоминального распространения опухоли. Отметим, что зачастую материала предоперационной биопсии бывает недостаточно для дооперационной диагностики. Поэтому хирургическое удаление первичной опухоли рекомендуется выполнять у всех пациентов, способных перенести операцию.

С целью дифференциальной диагностики под контролем эндоскопического УЗИ также может выполняться подслизистая резекция небольших узлов, подозрительных на ГИСО. Однако при полученном ранее морфологическом подтверждении ГИСО эндоскопическая резекция противопоказана, поскольку связана с возможным вовлечением мышечного слоя стенки органа и с высокой вероятностью наличия остаточной опухоли по линии резекции.

Окончательное заключение о злокачественности процесса возможно лишь на основании морфологического исследования полностью удаленного препарата. Производится светооптическая микроскопия с оценкой гистологической структуры опухоли. Но при этом следует заметить, что морфологическое строение опухоли может измениться после терапии. Для исключения других опухолей и подтверждения диагноза обязательно осуществляют иммуногистохимическое исследование. При этом выявление экспрессии онкобелка с-KIT в ГИСО имеет не только диагностическое, но и очень важное терапевтическое значение, так как позволяет обоснованно назначить таргетную терапию.

Для стадирования гастроинтестинальных стромальных опухолей используется TNM классификация с последующей группировкой по стадиям (7-е издание 2020 г.)

Примечание: основными прогностическими факторами являются: митотический индекс, размер и локализация опухоли. В основу стадирования включены размер опухоли и митотический индекс. Митотический индекс для ГИСО определяют как количество митозов в 50 полях зрения при большом увеличении микроскопа (общая площадь 5 мм2), используя объектив 40х. (табл. 1 и 2)

Символ Т содержит следующие градации:

ТХ — первичная опухоль не может быть оценена

Т0 — отсутствие данных о первичной опухоли

Т1 — опухоль не более 2 см

Т2 — опухоль более 2 см, но не более 5 см в наибольшем измерении

Т3 — опухоль более 5 см, но не более 10 см в наибольшем измерении

Т4 — опухоль более 10 см. в наибольшем измерении

Символ N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах

NX — региональные лимфоузлы не могут быть оценены*

N0 — нет метастазов в региональных лимфатических узлах

N1 — есть метастазы в региональных лимфатических узлах

  • При ГИСО метастазы в регионарные лимфоузлы встречаются редко, поэтому в тех случаях, когда статус лимфоузлов не может быть оценен клинически и морфологически, рассматривают как N0 вместо Nx или pNx.
  • Стадирование ГИСО также зависит и от митотического индекса опухоли. Митотический индекс для ГИСО определяют по количеству митозов в 50 полях зрения (на общей площади 5 мм2) при большом увеличении микроскопа, используя объектив 40х.

Символ М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов

М0 — нет отдаленных метастазов М1 — есть отдаленные метастазы

Митотический индекс*

Низкий митотический индекс — не более 5 митозов в 50 полях зрения

Высокий митотический индекс — более 5 митозов в 50 полях зрения

Из-за более благоприятного прогноза при локализации опухоли в желудке все ГИСО разделены на две группы: желудочные и внежелудочные опухоли, и распределение по стадиям проводится отдельно для стромальных опухолей желудка и остальных локализаций

Группировка по стадиям представлена в таблице 1 и 2:

Таблица 1. Распределение по стадиям ГИСО желудка*

Стадия IA

T1,T2

N0

M0

Митотический индекс

Стадия IB

Т3

N0

M0

Низкий

Стадия II

T1,T2

N0

M0

Низкий

T4

N0

M0

Высокий

Стадия IIIA

Т3

N0

M0

Низкий

Стадия IIIB

Т4

N0

M0

Высокий

Стадия IV

Любая Т

N1

M0

Высокий

Любая Т

Любая N

М1

Любой

Любой

Таблица 2. Распределение по стадиям ГИСО внежелудочной локализации**

Стадия I

T1,T2

N0

M0

Митотический индекс

Стадия II

T3

N0

M0

Низкий

Стадия IIIA

Т1

N0

M0

Низкий

Т4

N0

M0

Высокий

Стадия IIIB

T2,T3,T4

N0

M0

Низкий

Стадия IV

Любая Т

N1

M0

Высокий

Любая Т

Любая N

М1

Любой

Любой

* Критерии стадирования опухолей желудка можно применить для первичных ГИСО сальника.

** Критерии стадирования опухолей тонкой кишки можно применить для первичных ГИСО остальных внежелудочных локализаций.

Однако в данной классификации не учитываются такие значимые прогностические факторы, как наличие опухолевых клеток по линии резекции и разрыв капсулы опухоли. Эти критерии необходимо учитывать как крайне неблагоприятные факторы прогноза, в основном для решения вопроса об использовании адъювантной терапии иматинибом.

В связи с этим клиницистами, помимо установления стадии, у пациентов с локализованным и местно-распространенным процессом используется различные схемы оценки риска прогрессирования заболевания. Оптимальной для решения вопроса о применении адъювантной терапии иматинибом является схема, предложенная H. Joensuu в 2008г или Miettinen M. и Lasota J. в 2006. Риск прогрессирования по классификации H. Joensuu определяется характеристиками 4 основных прогностических факторов ГИСО: размера опухоли, митотического индекса, локализации и наличия разрыва капсулы опухоли [10, 11].

Таблица №3. Риск прогрессирования заболевания ( H. Joensuu, 2008)

Риск

Размер опухоли, см

Митотический индекс

Локализация опухоли

Очень низкий

<2

<5

Любая

Низкий

2.1-5.0

<5

Любая

Промежуточный

2.1-5.0

>5

Желудок

<5.0

6-10

Любая

5.1-10.0

<5

Желудок

Высокий

Любой

Любой

Разрыв опухоли

>10

Любой

Любая

Любой

>10

Любая

>5

>5

Любая

2.1-5.0

>5

Вне желудка

5.1-10.0

<5

Вне желудка

Таблица №4. Риск прогрессирования болезни после хирургического лечения у больных с резектабельными ГИСО (по Miettinen, 2006)

Параметры опухоли

Риск прогрессирования болезни

Размер опухоли

Митотический

индекс

Опухоли желудка

Опухоли тонкой кишки

Опухоли

12-ПК

Опухоли прямой кишки

<2см

<5 в 50 ПЗ

0% (нет риска)

0% (нет риска)

0% (нет)

0% (нет)

>2<5

<5 в 50 ПЗ

1,9%

4,3%

8,3%

8,5%

(очень низкий)

(низкий)

(низкий)

(низкий)

>5<10

<5 в 50 ПЗ

3,6%

24%

34%

57%

(низкий)

(промежуточный)

(высокий)

(высокий)

>10см

<5 в 50 ПЗ

12%

52%

(промежуточный)

(высокий)

<2см

>5 в 50 ПЗ

0%

50%

a

54%

(нет)

(высокий)

(высокий)

>2<5

>5 в 50 ПЗ

16%

73%

50%

52%

(промежуточный)

(высокий)

(высокий)

(высокий)

>5<10

>5 в 50 ПЗ

55%

85%

86%

71%

(высокий)

(высокий)

(высокий)

(высокий)

>10см

>5 в 50 ПЗ

86%

90%

(высокий)

(высокий)

а) риск не известен, тем не менее, опухоли тонкой кишки характеризуются плохим прогнозом

б) разрыв опухоли является фактором высокого риска и требует назначения адъювантной терапии

ЛЕЧЕНИЕ

В качестве терапии 1-й линии у пациентов с локализованной ГИСО применяется оперативное лечение. Однако даже при условии полной резекции опухоли медиана выживаемости после хирургического лечения составляет 5 лет.

Целью радикального оперативного вмешательства при первичных ГИСО является полное удаление опухоли в пределах здоровых тканей. ГИСО необходимо удалять аккуратно, без повреждения псевдокапсулы. При травматизации опухоли возможны кровотечение и (или) интраоперационная диссеминация опухолевых клеток. Такая диссеминация определяет крайне высокий риск интраперитонеального рецидива заболевания. Так, по данным исследователей M.D. Anderson Cancer Center (1992), после полного удаления ГИСО желудка, осложнившегося вскрытием псевдокапсулы, отмечается статистически значимое ухудшение выживаемости по сравнению с показателем у пациентов, у которых вмешательство прошло без осложнений.

Вовлечение окружающих структур при ГИСО желудка встречается крайне редко. В случае их вовлечения или если опухоль спаяна с окружающими органами, чтобы избежать вскрытия псевдокапсулы, выполняют моноблочную комбинированную резекцию всего конгломерата в пределах здоровых тканей. При этом непораженные ткани не удаляют.

В отличие от аденокарциномы желудка метастазы в регионарные лимфатические узлы при ГИСО встречаются редко. Поэтому лимфодиссекция рутинно не выполняется, за исключением случаев с явным вовлечением лимфатических узлов.

Некоторые исследователи предлагают выполнять парциальные резекции желудка, однако размер опухоли и ее локализация зачастую требуют более расширенного вмешательства, вплоть до гастрэктомии.

Большинство рецидивов ГИСО после операции происходит в течение первых двух лет. При этом сроки выживаемости не зависят от наличия или отсутствия опухолевых клеток по линии резекции. Даже при полной резекции в пределах здоровых тканей и отсутствии опухолевых клеток по линии резекции главной проблемой остается наличие резидуальной опухоли, поскольку при ГИСО, особенно крупных размеров, в брюшной полости сохраняется некоторое количество опухолевых клеток.

При ретроспективно диагностированных ГИСО, например после вылущивания «лейомиом», необходима радикальная повторная операция; при этом удаляется большой сальник.

В последнее время в лечении ГИСО все шире применяются лапароскопические технологии. Однако эндохирургическое иссечение

из мини-доступа выполняют при размерах ГИСО <2 см, когда риск интраоперационного повреждения псевдокапсулы невелик.

Оперативное лечение ГИСО при наличии множественных метастазов в печени, обширных отсевах по брюшине или рецидивах опухоли не имеет значительного преимущества. При развитии рецидива или метастазов химиотерапия или облучение дают небольшой эффект: частота ответов при проведенной системной химиотерапии колеблется от 0 до 27 %, а медиана выживаемости у пациентов с ГИСО, получивших ПХТ, составляет 14-18 мес. Проведение лучевой терапии ГИСО ограничено вследствие риска облучения окружающих тканей.

В последнее время, с целью уменьшения комбинированных резекций, а также в группе больных с плохим прогнозом, все шире применяется неоадъювантная этиопатогенетическая молекулярнонаправленная, или таргетная (от англ. targent — мишень), терапия опухоли препаратом иматиниб (гливек) либо адъювантная терапия этим препаратом после хирургического лечения.

Механизм действия иматиниба (гливек) заключается в конкурентном взаимодействии с трансмембранными тирозинкиназными рецепторами онкобелков: KIT, PDGFRa, PDGFRp, внутриклеточными тирозинкиназами ARG, ABL и химерным белком BCR-ABL, образующимся при хроническом миелолейкозе (ХМЛ).

В настоящее время иматиниб применяется в качестве терапии 1-й линии при метастатических или неоперабельных ГИСО и всех стадиях ХМЛ с филадельфийской хромосомой.

Несмотря на то что полный ответ на иматиниб удается получить довольно редко, в большинстве случаев применение препарата ведет к остановке роста и сокращению размеров опухоли. Терапию иматинибом рекомендуется продолжать даже при отсутствии признаков прогрессии заболевания, поскольку при его отмене происходит значительная прогрессия опухоли.

Конференция National Comprehensive Cancer Network и European Society for Medical Oncology (ESMO) в 2004 г. достигла консенсуса, предложив терапевтический алгоритм, где оперативное лечение является терапией 1-й линии при первичных операбельных ГИСО, а иматиниб применяется в качестве терапии 1-й линии у пациентов с метастазами или рецидивами (схема 20.1).

Лечение больных ГИСО как после хирургической резекции первичной опухоли, так и при лечении иматинибом при поздних стадиях

ГИСО требует проведения тщательного мониторинга для выявления рецидива или прогрессии заболевания. Для этого более предпочтительным методом является КТ с контрастированием. Ответ на лечение иманитибом, оцениваемый по изменению размеров опухоли, наблюдается уже через 1 мес от начала терапии. Рецидив ГИСО после резекции возможен в месте первичной локализации опухоли или в виде метастазов. О прогрессии часто свидетельствует появление новых, небольших внутриопухолевых узелков.

Примерно у 14 % пациентов наблюдается ранняя резистентность к иматинибу. Основную роль в обеспечении эффективности без развития непереносимых побочных реакций играет подбор оптимальной дозы препарата. Терапию рекомендуют начинать со стартовой дозы 400 мг/сут с увеличением ее до 800 мг/сут при прогрессии после инициального ответа.

Для лечения ГИСО используются и другие таргетные препараты.

Сунитиниб (SU11248) — ингибитор различных типов киназ: рецепторов факторов роста тромбоцитов (PDGFRa, PDGFRp), онкобелка KIT и рецепторов фактора роста сосудов VEGFR (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), что определяет выбор лечения ГИСО с двойным механизмом туморогенеза, включая направленное угнетение онкогенной тирозинкиназной активности KIT или PDGFRa и антиангиогенное действие, обусловленное подавлением факторов роста VEGFR и PDGFR. Данный препарат применяется при ГИСО, резистентных к иматинибу.

Алгоритм лечения местно-распространенных и локализованных форм ГИСО

Схема 20.1. Алгоритм лечения местно-распространенных и локализованных форм ГИСО

Дазатиниб (BMS-354825) — ингибитор онкогенных тирозинкиназ, KIT, PDGFR, BCR-ABL; предназначен для перорального применения.

Лечение больных с метастатическими ГИСО (подробно)

1.1Лечение больных с локализованными и местно-распространенными ГИСО

•У больных с локализованными и местно-распространенными ГИСО хирургическое лечение рассматривается как основной метод лечения. [12].

Уровень убедительности рекомендаций — A(уровень достоверности доказательств — Ia)

Комментарии: у больных с умеренным и высоким риском прогрессирования заболевания дополнительно проводится адъювантная/неоадъювантная терапия иматинибом.

•При опухолях менее 2 см с локализацией опухоли в желудке и двенадцатиперстной кишке допустимо динамическое наблюдение. При локализации опухоли в тонкой, толстой или прямой кишке стандартным подходом является лапароскопическое или открытое удаление опухоли, поскольку риск прогрессирования у этих пациентов значительно выше. При выявлении увеличения опухоли в размерах в процессе динамического наблюдения показано хирургическое лечение [12].

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — IIa)

Комментарии: у больных с неэпителиальными опухолями желудочно-кишечного тракта размером <2 см эндоскопическая биопсия затруднительна. При этом уДаление опухоли является единственным надежным методом морфологической верификации диагноза.

Большинство таких опухолей представлены ГИСО с низким риском прогрессирования или доброкачественными новообразованиями, клиническое значение которых до конца остается неясным. В остальных случаях (размеры опухоли более 2-х см) хирургическое или лапароскопическое удаление является стандартным подходом.

•Стандартом лечения локализованных форм ГИСО является радикальное хирургическое удаление опухоли. Больным с ГИСО оправданы выполнение экономных резекций, отступя от макроскопически видимого края опухоли не менее чем на 2 см. [13, 14,15,16,17,18].

Уровень убедительности рекомендаций — A(уровень достоверности доказательств — IIa)

Комментарии: энуклеация опухоли не является адекватным объемом хирургического вмешательства и не должна применяться при ГИСО. Лимфодиссекция выполняется только при подозрении на метастазы в лимфатических узлах. Лапароскопическое удаление возможно при небольших размерах опухоли до 5.0 см. квалифицированной эндоскопической бригадой с соблюдением онкологических принципов абластики. Профилактическая резекция большого сальника, как основной локализацией перитонеальных метастазов оправдана, однако рандомизированных исследований, оценивающих ее эффективность, не проводилось.

• При выявлении опухолевых клеток по краю резекции (R1) возможно выполнение повторной операции с учетом всех клинических факторов прогноза [14].

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — IIb)

• У функционально неоперабельных больных (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется проведение паллиативного лекарственного лечения либо симптоматической терапии.

Уровень убедительности рекомендаций — A(уровень достоверности доказательств — IIb)

• При осложненных формах заболевания (желудочно-кишечное или внутрибрюшное кровотечение, кишечная непроходимость) рекомендуется хирургическое лечение по экстренным показаниям.

Уровень убедительности рекомендаций — A(уровень достоверности доказательств — IIa)

Комментарии: принципы хирургического лечения больных с осложненными формами ГИСО проводятся по стандартам лечения экстренной хирургии.

3.1.1Неоадьювантная терапия иматинибом

При сомнительной резектабельности опухоли и местно-распространенном процессе рекомендована предоперационная терапия иматинибом 400 мг в сутки непрерывно [19].

Комментарии: хирургическое лечение целесообразно выполнить на максимальном эффекте, который обычно достигается через 6-12 месяцев лечения с последующим продолжением лечения в течение 3 лет. Неоадьювантная терапия иматинибом позволяет увеличить долю радикальных R0 резекций до 87% [19].

Уровень убедительности рекомендаций — B (уровень достоверности доказательств — IIb)

При локализации опухоли в пищеводе, кардии, двенадцатиперстной или прямой кишке возможна предоперационная терапия иматитнибом для уменьшения размеров опухоли и выполнения органосохранной операции.

3.1.2 Адьювантная терапия иматинибом

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — Ia)

Больным с высоким и промежуточным риском прогрессирования заболевания показана адьюватная терапия иматинибом 400 мг в сутки в течение 3 лет [20,21].

Комментарий: согласно рандомизированному исследованию (Scandinavian Sarcoma Group — SSGXVIII) адьювантная терапия в течение 3 лет достоверно улучшила безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с адьювантной терапией в течении 1-го года у больных с высоким риском прогрессирования заболевания. По предварительным данным нерандомизированного исследование PERSIST-5 адьювантная терапия иматинибом в течении 5 лет улучшает показатели выживаемости по сравнению с трехлетним периодом.

Уровень убедительности рекомендаций — A(уровень достоверности доказательств — Ia)

•Больным с низким и очень низким риском прогрессирования заболевания адьювантная терапия не показана [20,21].

Уровень убедительности рекомендаций — A(уровень достоверности доказательств — Ib)

1.2 Лечение больных с метастатическими ГИСО

•У больных с метастатическими ГИСО основным методом лечения является таргентная терапия ТКИ [22].

Уровень убедительности рекомендаций — A(уровень достоверности доказательств — Ia)

Комментарии: гастроинтестинальные стромальные опухоли резистентны к традиционной химо- и лучевой терапии. ТКИ показали высокую эффективность у больных с диссеминированной болезнью. Показатели выживаемости достоверно улучшились с 12 — 18 месяцев с применением различных режимов химиотерапии До 76 месяцев с применением ТКИ. В настоящее время зарегистрированы 3 линии лечения ТКИ: иматиниб, сунитиниб и регорафениб. Хирургическое лечение у этих больных рассматривается как Дополнительный метоД на фоне эффективной терапии иматинибом и послеДующих линий лечения.

•При исходно резектабельных метастатических очагах лечение необходимо рекомендовано начать с лекарственным лечением ТКИ и хирургическое лечение рассматривается как опция на фоне эффективной таргетной терапии. [23,24,25,26,27]

Уровень убедительности рекомендаций — A(уровень достоверности доказательств — Ib)

3.2.1 Иматиниб — препарат первой линии лечения больных с метастатическими ГИСО

•Как стандарт первой линии лечения больных с метастатическими ГИСО рекомендовано применять иматиниб 400 мг ежедневно.

Уровень убедительности рекомендаций — A(уровень достоверности доказательств — Ib)

Комментарии: иматиниб следует принимать внутрь за один прием во время еды (вместе с нежирной пищей), запивая стаканом воды. Обычно иматиниб хорошо переносится и серьезные побочные эффекты развиваются редко. Тем не менее, коррекция дозы препарата может потребоваться при гематологической и негематологический токсичности. Приём иматиниба следует прекратить при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1,0х109/л и/или тромбоцитов менее 50х109/л. Возобновление приёма возможно при абсолютном числе нейтрофилов 1,5х109/л и тромбоцитов 75х109/л в прежних дозах. В случае повторного эпизода гематологической токсичности необходима редукция дозы иматиниба на 25%: с 400 мг/сутки до 300 мг/сутки и с 800 мг/сутки до 600мг/сутки в зависимости от принимаемой дозы. При 3-хкратном увеличении билирубина (от верхней границы нормы) или 5-тикратном увеличении трансаминаз приём иматиниба также следует прекратить. Возобновление приёма возможно при снижении уровня билирубина до менее чем 1,5 норм (от верхней границы нормы), печёночных ферментов до менее чем 2,5 норм с редукцией дозы иматиниба на 25%: с 400 мг/сутки до 300 мг/сутки и с 800 мг/сутки до 600мг/сутки в зависимости от принимаемой дозы. Следует учитывать, что эффективность/токсичность иматиниба может существенно изменяться при совместном применении с индукторами/ингибиторами фермента CYP3A4. Таким образом, неэффективность иматиниба может быть вызвана длительным совместным приемом с индукторами CYP3A4.

•При выявлении мутации в 9 экзоне KIT показана терапия иматинибом 800 мг ежедневно [25,27].

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — IIb)

Комментарии: наиболее высокая эффективность иматиниба отмечена при ГИСО с мутациями в 11 экзоне KIT с частотой ответов на лечение До 70-85% случаев. Из них частота полных и частичных регрессий составила 68%, стабилизация болезни — 16%, медиана времени до прогрессирования 20-24 месяцев [12]. Меньшая эффективность наблюдалась при ГИСО с дупликациями в 9 экзоне KIT и диким типом KIT и PDGFRA с частотой ответов до 48 — 50%. В нескольких рандомизированных исследованиях (SWOG, EORTC) была доказано, что увеличение дозы до 800 мг в сутки в случае наличия мутации в экзоне 9 (объективный ответ составил 59% по сравнению с 17% при дозе 400 мг в сутки). Это стало основанием для использования стандартной дозировки 800 мг в сутки у больных ГИСО с мутациями в 9 экзоне KIT.

•При мутации D842V гена PDGFRA лечение иматинибом не рекомендовано, поскольку препарат не эффективен

Уровень убедительности рекомендаций — A(уровень достоверности доказательств — Ib)

Комментарии: отсутствие эффекта терапии иматинибом отмечается и при других мутациях в тирозинкиназных доменах 13-го и 17-го экзонов KIT и 14-го и 18-го экзонов PDGFRA. Однако эти мутации в первичных опухолях встречаются крайне редко. Они, как правило, развиваются на фоне лечения ТКИ и приводят к развитию вторичной резистентности к препарату.

• При прогрессирования на фоне иматиниба в дозе 400 мг/сутки, увеличение дозы препарата до 800 мг/сутки может быть эффективным. В таком случае режим приема препарата составляет 400 мг 2 раза в день.

Комментарии: иматиниб рекомендовано применять непрерывно до убедительных признаков прогрессирования опухоли. Прерывание лечения приводит к прогрессированию заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — IIa)

• Имеются данные об эффективности хирургического лечения на фоне эффективной терапии ТКИ у больных с метастатическими ГИСО

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — III)

Комментарии: Обычно операции выполняются на максимальном эффекте, который достигается через 6-12 месяцев терапии иматинибом. После выполнения циторедуктивных операций рекомендовано возобновить приём иматиниба, даже в случаях полной циторедукции.

• При очаговом прогрессировании (рост отдельных метастатических узлов на фоне стабильного или эффективного состояния остальных метастазов), возможно выполнение циторедуктивных операций с целью их удаления с дальнейшим продолжением терапии иматинибом.

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — III)

Комментарии: при развитии генерализованного прогрессирования на фоне терапии иматинибом, выполнение циторедуктивных операций не приводит к улучшению отдаленных результатов.

3.2.2Сунитиниб — препарат второй линии лечения больных с метастатическими ГИСО

• Стандартом второй линии лечения больных с метастатическими ГИСО, резистентных к иматинибу, является сунитиниб 50 мг ежедневно в течение 4-х недель с 2-хнедельными интервалами (режим 4 недели/2 недели) [33,34,35]

Уровень убедительности рекомендаций — A(уровень достоверности доказательств — Ib)

Комментарии: сунитиниб принимается внутрь за один прием независимо от приёма пищи. Альтернативным режимом лечения является сунитиниб 37,5 мг ежедневно без перерыва. Данный режим лечения облаДает менее выраженной токсичностью при сопоставимой эффективности.

•При необходимости совместного приема сунитиниба с ингибиторами или индукторами фермента CYP3A4, может проводиться уменьшение или увеличение дозы препарата.

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — IIb)

Комментарии: слеДует учитывать, что эффективность/токсичность сунитиниба, также как и у иматиниба, может существенно изменяться при совместном применении с инДукторами/ингибиторами фермента CYP3A4.

•При эффективности лечения или на фоне очагового прогрессирования заболевания возможно также рассмотреть вопрос о циторедуктивной операции.

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — III)

3.2.3Регорафениб — препарат третей линии лечения больных с метастатическими ГИСО

•Стандартом лечения третьей линии больных с метастатическими ГИСО, резистентных к иматинибу и сунитинибу, является регорафениб в дозе 160 мг ежедневно в течение 3-х недель с перерывом на одну неделю. Препарат улучшил время до прогрессирования на 4.8 месяца (режим 3 недели/1 неделя) [36].

Уровень убедительности рекомендаций — А (уровень достоверности доказательств — Ia)

•При прогрессировании заболевания на фоне лечения иматинибом, сунитинибом и регорафенибом пациентам рекомендуется участие в клинических исследованиях новых таргетных препаратов

Уровень убедительности рекомендаций — C(уровень достоверности доказательств — IV)

•Возможно повторное назначение иматиниба, если не доступны какие-либо другие методы лечения (в качестве последней линии лечения). Даже при формальной неэффективности, иматиниб может замедлять рост опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — III)

1.3Оценка эффективности терапии

•Оценка эффективности должна проводиться опытным врачом лучевой диагностики, каждые 3-6 месяцев.

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — IIa)

Комментарии: наиболее информативным методом оценки эффективности лечения ГИСО является компьютерная томография с в/в контрастированием. Одним из основных критериев оценки эффективности лечения является плотность опухоли. Увеличение размеров очагов с одновременным уменьшением их плотности является проявлением эффективности лечения. Проявлениями прогрессирования опухоли может быть увеличение плотности очагов без увеличения размеров, например, прогрессирование по типу «узел в узле». Длительная стабилизация болезни при лечении ГИСО расценивается как эффективное лечение.

•ПЭТ показала высокую чувствительность и может быть полезна, например, в ранней оценке эффективности лечения ТКИ.

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — II а)

1.4 Симптоматическая терапия

•Пациентам с кровотечением рекомендуется выполнить срочное эндоскопическое исследование, системную гемостатическую терапию. В зависимости от результатов исследования производят эндоскопическую остановку кровотечения. При невозможности/неэффективности эндоскопического гемостаза проводится экстренное хирургическое вмешательство.

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — IIb)

•При опухолевом стенозе рекомендуется установка саморасправляющегося стента в зону опухолевого стеноза или оперативное лечение (колостомия/илеостомия/гастроэнтеростомия)

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — IIb)

•В лечении болевого синдрома рекомендуется проведение медикаментозной терапии, локорегионарной анестезии в зависимости от причины болевого синдрома [ссылка на источник].

Уровень убедительности рекомендаций — B(уровень достоверности доказательств — IIb)

Комментарии: целью так называемой «наилучшей поддерживающей терапии» (bestsupportivecare) является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии. В случае ГИСО меры, направленные на облегчение основных симптомов, способствуют увеличению продолжительности жизни.

2. Реабилитация

•Рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или лекарственного лечения.

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — IV)

3. Профилактика

• Рекомендуется соблюдать следующую периодичность и методы наблюдения после завершения лечения:

В первые 1-2 года физикальный осмотр и сбор жалоб рекомендуется проводить каждые 3­6 месяца, на сроке 3-5 лет — 1 раз в 6-12 месяцев. После 5 лет с момента операции визиты проводятся ежегодно или при появлении жалоб. У пациентов с высоким риском рецидива перерыв между обследованиями может быть сокращен.

Объем обследования:

1.Анамнез и физикальное обследование;

2.ФГДС или колоноскопия при ГИСО желудка и двенадцатиперстной кишки или ободочной и прямой кишки каждые 3-6 мес. в зависимости от риска прогрессирования

3.УЗИ органов брюшной полости и малого таза каждые 3-6 мес. в зависимости от риска прогрессирования;

4.Рентгенография органов грудной клетки каждые 12 мес.

5.КТ органов грудной и брюшной полости с в/в контрастированием каждые 6-12 мес. в зависимости от риска прогрессирования.

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — IIa)

Комментарии: задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью раннего начала таргетной терапии и хирургического лечения резектабельных метастатических очагов на фоне эффективного лекарственного лечения.

6.Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

1.

Выполнена морфологическая верификация диагноза до начала лечения, за исключением случаев экстренной хирургии

IV

C

2.

Выполнена оценка факторов риска прогрессирования у больных со II стадией заболевания

Ia

A

3.

Наличие назначения на определение статуса генов RAS в случае метастатической болезни (IV стадия) и, если ранее тест не выполнялся)

Ia

A

4.

Выполнена консультация хирурга-гепатолога

IIb

B

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

перед началом 1 курса химиотерапии (случае, если пациенту показано проведение химиотерапии и/или таргетной терапии при поражении метастазами только печени)

5.

Выполнение инфузий 5-фторурацила через центральный венозный доступ (если пациенту проводится 46 часовая в/в инфузия 5- фторурацила)

IV

C

6.

Наличие назначений обследования перед хирургическим лечением в соответствии с рекомендациями

IV

C

7.

Выполнение хирургического лечения в объёме, соответствующем указанным в рекомендациях

IV

C

8.

Выполнение анестезии в соответствии с объемом оперативного вмешательства и тяжестью состояния пациента

IV

C

9.

Отсутствие незапланированной интраоперационной травмы соседних органов (магистральных сосудов, мочеточников, мочевого пузыря, селезенки, тонкой кишки) (у больных, кому выполнено хирургическое лечение)

IV

C

10.

Выполнение гистологического исследования удаленного препарата, с указанием параметров в соответствии с рекомендациями (у больных, кому выполнено хирургическое лечение)

IV

C

11.

Выполнение периоперационной антибиотикопрофилактики (у больных, кому выполнено хирургическое лечение)

Ia

A

12.

Выполнение тромбопрофилактики послеоперационных осложнений (при условии отсутствия противопоказаний к её проведению; у больных, кому выполнено хирургическое лечение)

Ia

A

13.

Отсутствие кровотечения в раннем послеоперационном периоде (у больных, кому выполнено хирургическое лечение)

IV

C

14.

Отсутствие незапланированного инородного тела в области операционного поля (у больных, кому выполнено хирургическое лечение)

IV

C

15.

Выполнение химиотерапии 1 курса не позже 28 дня от выявления метастатической болезни или хирургического удаления первичной опухоли при наличии метастазов (в отсутствии послеоперационных осложнений)

IV

C

16.

Выполнение 1 курса адъювантной химиотерапии не позже 28 дней от хирургического лечения (у пациентов, кому показано проведение адъювантной химиотерапии, при условии отсутствия послеоперационных осложнений)

IIb

B

17.

Выполнение хирургического лечения в течение 14 дней с момента госпитализации (перевода) в хирургическое отделение (в случае если состояние больного тяжелое ECOG 3-4, этот период мог быть увеличен до 28 дней)

IV

C

Клинический пример № 1

Пациенту А., 64 года, в июне 2020 г. выполнена лапаротомия в связи с призна­ками разлитого перитонита. Выявлена опухоль тонкой кишки с признаками пер­форации. Произведена резекция тонкой кишки, санация и дренирование брюшной полости. На основании гистологического и иммуногистохимического заключений установлен диагноз: гастроинтестинальная стромальная опухоль с высокой ми­тотической активностью (более 5 митозов на 50 полей зрения при большом уве­личении), прогностическая группа 5 [3]. При спиральной компьютерной томогра­фии (СКТ) грудной клетки, брюшной полости и малого таза, выполненной 4 июля 2020 г., признаков отдаленного поражения не выявлено. Учитывая, что в данном случае риск прогрессирования умеренный и составляет 16 % [3], больному таргет- ная терапия гливеком не назначалась.

В октябре 2020 г. госпитализирован в стационар в связи с появлением жалоб на боли в гипогастрии. В результате обследования выявлена гигантская забрюшинная опухоль, по поводу чего была произведена лапаротомия и удаление образования. Гистологическое заключение — липосаркома. По данным иммуногистохимическо­го исследования, рецидива стромальной опухоли не обнаружено, в связи с чем таргентное лечение не проводилось.

При СКТ контроле от 20 января 2020 г. наблюдалась картина абдоминальной лимфаденопатии, образование в проекции левой половины живота до 10 см. При колоно- и гастроскопии от 21 января 2020 г. признаков опухолевого процесса не от­мечено, выявлено сдавление нисходящего отдела ободочной кишки и сигмовидной кишки. В результате проведенной трансабдоминальной трепан-биопсии под уль­тразвуковой навигацией и с последующей патоморфологической оценкой материа­ла диагностирован рецидив стромальной опухоли. 12 февраля 2020 г. выполнена операция: резекция левых отделов толстой кишки с резекцией большого сальни­ка, удаление метастаза из брыжейки тонкой кишки. По результатам гистологиче­ского и иммуногистохимического исследований выявлена гастроинтестинальная стромальная опухоль тонкой кишки с высокой митотической активностью (более 5 митозов в 50 полях зрения при большом увеличении), прогностическая группа 6. В настоящий момент пациент получает таргетную терапию гливеком.

Вышеуказанный пример продемонстрировал, что при наличии перфорации стромальной опухоли обязательно назначение терапии ингибиторами тирозинкиназ, так как это существенно снижает риск прогрессирования заболевания и раз­вития рецидива.

В то же время нельзя не сказать о том, что стромальные опухоли относятся к ка­тегории подслизистых образований желудочно-кишечного тракта, с чем непосред­ственно связана трудность диагностики этого заболевания с помощью рутинных эндоскопических и лучевых методов обследования. Так, с помощью видеогастро­скопии диагноз гастроинтестинальной стромальной опухоли удается установить лишь в половине случаев [4]. Выявляемость стромальных опухолей размером более 2,0 см при СКТ достигает 87,5 % [5], однако при этом обнаруживается весьма низкая специфичность исследования в связи с отсутствием патогномоничных критериев заболевания [6]. На сегодняшний день только эндоскопическая ультрасонография (ЭУС) обеспечивает проведение адекватной дифференциальной диагностики под­слизистых образований верхних отделов желудочно-кишечного тракта [7].

Важность применения ЭУС в практической деятельности многопрофильного стационара рассмотрим на следующем примере.

Клинический случай № 2

Больной Ш., 55 лет, в связи с жалобами на появление черного стула, слабости, легкого головокружения был госпитализирован в больницу скорой помощи, где при видеогастроскопии было обнаружено подслизистое образование антрального отдела желудка с изъязвлением слизистой оболочки над ним и признаками состо­явшегося кровотечения. После проведения консервативной терапии был выписан в удовлетворительном состоянии с диагнозом «острые язвы малой кривизны же­лудка, постгеморрагическая анемия легкой степени».

Через две недели больной был госпитализирован в клиническую больницу № 122, где ему была выполнена эндоскопическая эндосонография (ЭУС), в резуль­тате которой выявлено подслизистое гипоэхогенное образование с гетерогенной эхо-структурой, неровными контурами, исходящее из 4-го (собственная мышеч­ная оболочка) слоя диаметром до 4,0 см, — характерная картина стромальной опухоли по всем признакам (рис. 1). По данным СКТ органов брюшной полости, отдаленных метастазов не обнаружено. Пациенту выполнена органосохраняющая радикальная операция — сегментарная резекция антрального отдела, угла и части нижней трети тела желудка с сохранением пилорического жома. После проведения гистологического и иммуногистохимического исследований диагностирована га­строинтестинальная стромальная опухоль желудка с низкой митотической актив­ностью (2 митоза на 50 полей зрения при большом увеличении), прогностическая группа 3а. Послеоперационный период протекал без осложнений. При контроль­ной ЭУС желудка через год рецидивов не обнаружено, признаков стеноза выходно­го отдела желудка нет.

Рис. 1. Стромальная опухоль желудка: а
— подслизистая опухоль с изъязвлением слизистой оболочки над ним; б — ЭУС-картина
образования, исходящего из мышечной оболочки желудка.

В данном случае выполнение ЭУС обеспечило постановку диагноза гастроин­тестинальной стромальной опухоли, что, в свою очередь, позволило избежать раз­вития рецидива желудочно-кишечного кровотечения, в результате которого ему была бы предложена операция в объеме дистальной субтотальной резекции желуд­ка или гастрэктомии, что явилось бы неадекватным с точки зрения функциональ­ного результата и качества жизни по отношению к его настоящему заболеванию.

Кроме этого, стоит отметить, что до 20-30 % [3] стромальных опухолей рас­полагаются в тонкой кишке, тогда как известно, что опухоли тонкой кишки крайне сложно диагностировать до операции в связи с недоступностью ее для стандартно­го эндоскопического исследования. Развитие и внедрение в клиническую практику видеокапсульной эндоскопии (ВКЭ) стало поистине революционным событием. Диагностическая ценность ВКЭ составляет 63-90 % [8]. Именно поэтому для точ­ной предоперационной диагностики больных со стромальными опухолями желу­дочно-кишечного тракта в последнее время все большее значение приобретают со­временные эндоскопические технологии [9].

Клинический случай № 3

Пациент К., 68 лет, поступил в клиническую
больницу № 122 с жалобами на появление стула черно-красного цвета, слабость,
головокружение. Из анамнеза из­вестно, что в течение последних двух лет у
больного имели место несколько же­лудочно-кишечных кровотечений с развитием
нетяжелой постгеморрагической анемии. При осмотре выявлено состояние средней тяжести,
пульс 88 ударов в ми­нуту, артериальное давление 100/60 мм рт. ст., при
пальпации живот мягкий, без­болезненный во всех отделах, умеренно вздут,
патологические образования не об­наружены. При ректальном исследовании
обнаружен кал черного цвета в ампуле прямой кишки. В клиническом анализе крови
обнаружено снижение гемоглобина до 89 г/л, эритроцитов — до 3,1, гематокрита —
до 26,2.

При гастродуоденоскопии выявлен поверхностный
гастрит, рубцовая дефор­мация луковицы двенадцатиперстной кишки, признаки желудочно-кишечного
кровотечения отсутствуют. При колоноскопии: эпителиальная неоплазия тип 0-Ip поперечно-ободочной кишки (тубулярная
аденома), признаков кровотечения нет. Больному выполнена видеокапсульная
эндоскопия: в интервале между 2 ч 59 мин и 3 ч 50 мин в просвете тонкой кишки
определяется алая кровь (рис. 2
а). Таким образом диагностировано
продолжающееся кровотечение из тонкой кишки и вы­ставлены показания к
оперативному вмешательству. Пациенту выполнены лапаро­томия и резекция тонкой
кишки. Макропрепарат: резецированный участок тощей кишки около 60 см, несущий
опухоль в виде узла 7,5 х 5,5 х 4,5 см с бугристой по­верхностью и изъязвлением
в просвете кишки (рис. 2
б). В результате проведения гистологического и
иммуногистохимического исследований установлен диагноз: гастроинтестинальная
стромальная опухоль тонкой кишки с низкой митотической активностью (3 митоза на
50 полей зрения при большом увеличении), прогности­ческая группа 3а.

Рис. 2. Стромальная опухоль тонкой кишки: а — видеокапсульная эндоскопия в
момент кровотечения в просвет тонкой кишки

Рис. 2. Стромальная опухоль тонкой кишки:б — удаленный макропрепарат экзоорганной опухоли тонкой
кишки

На данном примере представлен современный
квалифицированный подход к пациенту со стромальной опухолью тонкой кишки,
осложненной желудочно­кишечным кровотечением. Важно отметить, что при выборе
подхода к данной ка­тегории сложных больных для достижения максимального
результата необходимо привлечение наиболее квалифицированных эндоскопистов,
патоморфологов, он­кологов и хирургов.

Несмотря на то что хирургическое лечение в
данных случаях является основ­ным методом, известно, что при локальном
поражении частота рецидивов после радикальной операции приближается к 35 %, а
при местнораспространенном за­болевании достигает 90 % [10]. В связи с этим
установлено, что больным со сред­ним и высоким рисками рецидивирования показано
проведение адьювантной те­рапии ингибиторами тирозинкиназы [2]. Высокая
эффективность лекарственной терапии предъявляет особые требования к
хирургическому лечению, именно эти опухоли мезенхимальной природы нередко
обусловливают высокую сложность хирургической техники. Тем не менее, успешное
внедрение в клиническую прак­тику таргетной терапии позволяет использовать
активный хирургический подход при наличии образований с инфильтративным
характером роста и поражением соседних органов.

В следующем примере рассмотрен
отдаленный результат лечения больной с местно-распространенной формой
гастроинтестинальной стромальной опухоли.

Клинический случай № 4

Пациентка К., 64 года, в 2009 г.
госпитализирована в клиническую больницу № 122 с жалобами на чувство тяжести и
боли в левом подреберье. При осмотре выявлена пальпируемая несмещаемая
твердо-эластичная опухоль в левом подре­берье. При гастроскопии заподозрено
подслизистое образование в верхней трети тела желудка на большой кривизне по
задней стенке. На снимках СКТ определяет­ся патологическое объемное образование
с неоднородной структурой в проекции хвоста поджелудочной железы размерами 20,0
х 18 см (рис.
3а). Больной выполне­на операция: лапаротомия, удаление
опухоли брюшной полости, краевая резекция желудка, спленэктомия, дистальная
резекция поджелудочной железы, удаление большого сальника по поводу гигантской
опухоли желудка с инвазией в соседние органы (рис. 3
б). В результате
гистологического и иммуногистохимического иссле­дования установлен диагноз:
гастроинтестинальная стромальная опухоль с высо­кой митотической активностью
(17 митозов на 50 полей зрения с большим увели­чением), прогностическая группа
6б.

В связи с высоким риском
прогрессирования и развития рецидива пациентке назначен гливек, который она
получала до мая 2020 г. При обследовании, по дан­ным СКТ от 25 мая 2020 г.,
выявлены признаки прогрессирования с появлением патологического образования в
верхнем этаже брюшной полости (местный реци­див). 18 июня 2020 г. выполнена
операция по парциальной резекции желудка с об­разованием 5,0 х 5,0 см, а также
холецистэктомия (у пациентки также выявлены конкременты в желчном пузыре). При
гистологическом исследовании диагностирован рост стромальной опухоли в стенке желудка.
Продолжен прием гливека. При контрольном выполнении СКТ органов живота с
трехфазным контрастированием через полгода и через полтора года выявлена лимфаденопатия
брюшной полости, данных, свидетельствующих о рецидиве опухоли, не получено.

В данном случае наглядно показано,
что, несмотря на агрессивное течение за­болевания, выполнение органосохраняющей
RO-резекцией с последующим назна­чением
ингибиторов тирозинкиназ в адьювантном режиме позволило достичь пя­тилетней
безрецидивной выживаемости. Более того, после успешно выполненного удаления
местного рецидива пациентка живет уже более полутора лет.

Рис. 3. Гигантская стромальная опухоль желудка с инвазией в селезенку и хвост поджелудочной железы: а — компьютерная томография, визуализирующая огромное образование левой половины брюшной полости; б — интраоперационная демонстрация опухолевого конгломерата

Выводы по клиническим случаям

Таким образом,
необходимо точно сформулировать группу пациентов, кото­рые непременно должны
быть обследованы на предмет наличия стромальной опу­холи ЖКТ. Данным больным в
обязательном порядке необходимо проводить пол­ноценное предоперационное
обследование, включающее ЭУС и СКТ с трехфазным контрастированием органов
брюшной полости, а при необходимости дополнять эти методы другими
высокоспециализированными исследованиями, например видеокапсульной эндоскопией.
К большинству больных с гастроинтестинальны­ми стромальными опухолями должен
применяться особый подход в отношении хирургической тактики и лечения. Так,
наличие данных образований позволяет отдавать предпочтение в пользу
органосохраняющих операций, что направлено на улучшение функционального
результата. Необходимо отметить, что, несмотря на агрессивный инфильтративный
рост стромальных опухолей и высокий риск развития местного рецидива, данные
образования не склонны к лимфогенному метастазированию, что позволяет выполнять
RO-резекцию, в совокупности с таргетной
терапией обеспечивающую успешное лечение этой патологии.

Материалы по теме

  • 13 Мар 2020

    Лучевая терапия стала безопасней

    Лучевая терапия теперь возможна для пациентов всех возрастов. Израильские учёные разработали и скоро запустят в производство новаторский аппарат MercyBe…

  • 12 Окт 2020

    Лечение карциноида (аргентаффиномы, хромаффиномы, карциноидной опухоли, опухоли АПУД-системы) в Израиле

    По данным Ассоциации, в данный момент в стране проживает более двадцати двух тысяч женщин с этим диагнозом. За несколько последних лет на 2% снизилась к…

  • 28 Сен 2020

    Лечение карциноида (аргентаффиномы, хромаффиномы, карциноидной опухоли, опухоли АПУД-системы) в Израиле

    Стартап из Израиля представил алгоритм машинного обучения, с помощью которого медицинские учреждения смогут выявлять среди своих пациентов тех, кому гро…

  • 14 мая 2020

    Лечение карциноида (аргентаффиномы, хромаффиномы, карциноидной опухоли, опухоли АПУД-системы) в Израиле

    И «плохие», и «хорошие» бактерии способны приносить пользу человеку. Ученые пришли к выводу, что бактерии могут стать превентивной мерой для рака кожи. …

  • 06 Фев 2020

    Диагностика рака в Израиле - самая высокая точность процедур

    Онкология в Израиле является одной из наиболее развитых областей медицины. Здесь успешно лечат практически все известные на сегодняшний день виды рака –…

  • 22 Окт 2020

    Лечение карциноида (аргентаффиномы, хромаффиномы, карциноидной опухоли, опухоли АПУД-системы) в Израиле

    Команда израильских ученых провела эксперимент, в рамках которого подтвердила действенность лечения в барокамере кислородом повышенного давления у больн…

  • 04 Окт 2020

    Лечение карциноида (аргентаффиномы, хромаффиномы, карциноидной опухоли, опухоли АПУД-системы) в Израиле

    Калифорнийские ученые разработали новое средство, дополняющее терапию меланомы.Эксперимент на мышах показал, что тестируемое соединение не только значит…

  • 03 Сен 2020

    Лечение карциноида (аргентаффиномы, хромаффиномы, карциноидной опухоли, опухоли АПУД-системы) в Израиле

    Израильские врачи спасли восьмимесячную малышку со сложной разновидностью
    рака кроветворной системы, которой дома, в Украине, врачи предрекли неминуему…

  • 02 мая 2020

    Лечение карциноида (аргентаффиномы, хромаффиномы, карциноидной опухоли, опухоли АПУД-системы) в Израиле

    Высокоэффективное лечение рака легких с применением ультрасовременного препарата Китруда, который помогает иммунной системе выявлять и разрушать патолог…

  • 18 Окт 2020

    Врачи отделили голову от позвоночника, спасая 9-летнюю девочку

    В течение 12 часов команда медиков больниц Бейлинсон и Шнайдер боролась за жизнь 9-летней Тары Аамар, выполняя операцию беспрецедентной сложности. В мир…

Симптомы и протекание заболевания

Карциноид длительное время протекает бессимптомно и, как правило, обнаруживается случайно, при той или иной диагностической процедуре (компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, рентгенографии, ультразвуковом или эндоскопическом исследовании).

Характерными для карциноида являются следующие проявления.

  1. Приступы покраснения кожи лица и верхней половины туловища, сопровождающиеся жаром, учащенным сердцебиением, одышкой и падением артериального (кровяного) давления. Обычно приступы возникают после приема пищи, чрезмерного употребления алкоголя или стрессовой ситуации.
  2. В запущенных случаях при крупной опухоли могут возникать:
  • боли в животе; кишечная непроходимость (нарушение продвижения пищи и каловых масс по кишечнику);
  • желудочно-кишечное кровотечение (кровотечение из желудочно-кишечного тракта);
  • ателектаз — спадение (сдутие) легкого при расположении опухоли в легочной ткани;
  • при карциноиде аппендикса (червеобразного отростка) характерна клиническая картина хронического аппендицита (периодические боли в правой нижней половине живота).

Формы

Карциноид разделяют по:

  • месту локализации (карциноид желудка, кишечника, легких и т.д.);
  • наличию или отсутствию метастазов (очагов опухолевого роста в других органах) (М0, М1);
  • биологической активности опухоли — интенсивности образования и выделения биологически активных веществ (нефункционирующий карциноид и функционирующий карциноид с карциноидным синдромом — с приступами покраснения кожи лица, жара, одышки, сердцебиения).

Лучшие государственные клиники израиля

Лучшие частные клиники израиля

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Notice: Trying to access array offset on value of type bool in /home/m/menemtpu/pocki.top/public_html/wp-content/themes/root/inc/admin-ad.php on line 379 Notice: Trying to access array offset on value of type bool in /home/m/menemtpu/pocki.top/public_html/wp-content/themes/root/inc/admin-ad.php on line 408
Справочник по болезням человека и животных
Adblock
detector